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CD146促進肥胖發生的功能及機制研究
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  CD146|肥胖
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
文件大小
  5755K
發布時間
  2019-09-24 20:02:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146促進肥胖發生的功能及機制研究,博士學位論文,共114頁。
  摘 要
  近三十年來,肥胖在全球范圍內爆發式流行,而且肥胖作為一種慢性炎癥反應狀態,會引發一系列 嚴重威脅人類健康的 并發癥 如:二型糖尿病、心腦血管疾病、脂肪肝、動脈粥樣硬化 以及多種癌癥 ),成為影響人類死亡的第五大風險 。
  盡管肥胖已經引起了大家的廣泛關注,然而 目前的研究報道主要集中在胞內轉錄因子 水平 和胞外細胞因子水平,而中間銜接二者的膜 分子研究很少。 實驗室前期工作發現細胞粘附分子 CD146是促進慢性炎癥發展的關鍵分子;而且, BioGPS數據庫中的表達譜顯示 CD146在白色和棕色脂肪中 均 高表達 ,然而其功能尚不清楚。 本研究以多種基因敲除小鼠為實驗工具,旨在闡明白色和棕色脂肪細胞上CD146的不同功能及促進肥胖發生的機制, 從而為 肥胖 治療提供理論依據 。
  為探索 CD146在肥胖發生中的作用,我們 構建了 CD146雜合小鼠( Het 、敲除小鼠( KO 以及相應的野生型小鼠( WT 并 建立 高脂飲食誘導的肥胖模型 。 研究 發現,隨著 CD146表達量的降低, Het小鼠和 KO小鼠的體重逐漸降低, 并能明顯抑制肥胖發生; 進一步對肥胖相關的并發癥進行檢測,結果顯示敲除 CD146抑制了肥胖相關的胰島素耐受、脂肪肝、慢性炎癥的發生 這說明CD146確實參與了肥胖及其并發癥的發生 。 為進一步明確哪些組織中的 CD146參與此過程,我們對調控代謝相關組織(心臟、肝、腦、骨骼肌、白色和棕色脂肪組織)中 CD146蛋白水平的表達進行了檢測,發現 CD146在白 色和 棕 色脂肪中表達;而且發生肥胖后,白色和棕色脂肪中 CD146均會上調表達,這表明是脂肪組織中 CD146介導了肥胖發生。接下來,我們圍繞脂肪細胞展開研究,探
  索 CD146促進肥胖發生的機制。首先,我們關注了白色脂肪上 CD146的功能,結果顯示,在白色脂肪細胞分化過程中 CD146上調表達,而且 CD146缺失的脂肪前體細胞向脂肪細胞分化的能力減弱 ;另外,脂肪細胞特異性 CD146敲除小鼠體重減輕、白色脂肪組織中與脂肪細胞分化相關的基因表達下調,以上結果 表明 CD146對于白色脂肪細胞的分化是必要的 。 C/EBPβ對于脂肪細胞分化最重要的轉錄因子 PPARγ和 C/EBPα的 調控表達至關重要 。 深入的分子機制分析發現CREB介導的 C/EBPβ的表達依賴于 CD146的存在 揭示 CD146通過調控 /EBPβ的表達促進白色脂肪的分化。棕色脂肪主要通過線粒體上的表達促進白色脂肪的分化。棕色脂肪主要通過線粒體上UCP1來行使能量消耗來行使能量消耗的功能,從而抑制肥胖發生。我們進一步對棕色脂肪展開研究,發現敲除的功能,從而抑制肥胖發生。我們進一步對棕色脂肪展開研究,發現敲除CD146的棕色脂肪中線粒體密度增大、嵴增多、功能性分子的棕色脂肪中線粒體密度增大、嵴增多、功能性分子UCP1表達增加,最終增加表達增加,最終增加小鼠的能量消耗小鼠的能量消耗。。綜上所述,我們的研究闡明綜上所述,我們的研究闡明CD146通過兩條途徑促進肥胖發通過兩條途徑促進肥胖發生:一方面生:一方面CD146促進白色脂肪細胞的分化,另一方面促進白色脂肪細胞的分化,另一方面CD146抑制棕色脂肪能抑制棕色脂肪能量消耗的功能。本量消耗的功能。本研究的創新性及科學意義在于:(研究的創新性及科學意義在于:(1)首次發現脂肪細胞中的膜)首次發現脂肪細胞中的膜受體分子受體分子CD146在肥胖及其并發癥發生中的多重角色和關鍵作用,揭示了肥胖在肥胖及其并發癥發生中的多重角色和關鍵作用,揭示了肥胖發生的新機制,填補了膜發生的新機制,填補了膜受體受體分子在此領域研究較少的缺陷;(分子在此領域研究較少的缺陷;(2)拓展了)拓展了CD146在代謝領域的新功能,為肥胖的治療提供了實驗基礎和理論依據。在代謝領域的新功能,為肥胖的治療提供了實驗基礎和理論依據。
  關鍵詞:CD146,肥胖,白色脂肪分化,棕色脂肪,能量消耗,肥胖,白色脂肪分化,棕色脂肪,能量消耗
 
  目錄
  摘要 I
  Abstract III
  目錄V
  文獻綜述1
  1 脂肪細胞與肥胖 1
  1.1 肥胖的流行現狀及危害 1
  1.2 能量代謝失衡與肥胖 2
  1.3 白色脂肪與肥胖 6
  1.4 棕色脂肪與肥胖 15
  1.5 問題與展望 18
  2 CD146的結構與功能 19
  2.1 CD146的結構與表達 19
  2.2 CD146的功能 23
  2.3 CD146介導的信號通路 25
  2.4 問題與展望 27
  研究內容29
  概述29
  1 材料與方法 31
  1.1 實驗材料 31
  1.2 實驗方法 32
  2 實驗結果 39
  2.1 構建 CD146敲除小鼠 39
  2.2 CD146敲除小 鼠表型分析 40
  2.3 CD146在肥胖個體的脂肪組織中上調表達 44
  2.4 CD146敲除小鼠抑制高脂飲食誘導的肥胖 47
  2.5 CD146敲除小鼠中肥胖相關的并發癥降低 49
  2.6 CD146對于脂肪細胞分化是必要的 51
  2.7 CD146通過 CREB—C/EBPβ信號通路調控脂肪細胞分化 56
  2.8 CD146敲除小鼠能量消耗增加 59
  2.9 CD146敲除小鼠棕色脂肪功能增強 62
  2.10脂肪 特異性 CD146敲除小鼠抑制肥胖發生 65
  3 小結與討論 71
  參考文獻75
  附錄99
  致謝 101
  作者簡介及攻讀學位期間發表的學術論文與研究成果103

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