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CD146調控淋巴管生成的功能及機制研究
資料類別
   生物農醫畢業論文(設計)
課程(專業)
  細胞生物學
關鍵詞
  CD146|淋巴管出芽
適用年級
  研究生
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文件格式

  pdf
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  3838K
發布時間
  2019-09-24 20:19:00
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發布人   kj008

 內容簡介:
   CD146調控淋巴管生成的功能及機制研究,博士學位論文,共86頁。
  摘 要
  淋巴管系統是與血管系統并行的體內物質運輸系統,在維持組織液穩態,輸送免疫細胞、參與免疫應答以及吸收膳食脂肪等過程中發揮重要作用。淋巴管生成與組織水腫、腫瘤轉移、肥胖以及炎癥性疾病密切相關。近年來,隨著淋巴管標志物的發現,關于淋巴管生成的研究取得了突破進展,一些重要的淋巴管生成調控分子相繼被鑒定出來。其中,血管內皮生長因子C(vascular endothelial growth factor,VEGF-C)及其受體血管內皮生長因子受體3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)被認為是淋巴管生成關鍵調控分子,在調控淋巴管生成過程(出芽、增殖、遷移)中發揮重要作用。然而,有趣的是,VEGF-C缺失會阻斷初始的淋巴管出芽進而抑制后續的淋巴管生成,而VEGFR3失活只會影響淋巴管內皮細胞的增殖和遷移,對淋巴管的出芽沒有影響。那么,VEGF-C是如何調控淋巴管的出芽的呢?這一直是本領域懸而未決的問題。
  基于實驗室前期研究發現敲低CD146造成斑馬魚嚴重的心臟瓣膜水腫,提示CD146參與淋巴管生成。本文通過生理和病理性淋巴管生成模型證實:VEGF-C通過CD146調控淋巴管的出芽并影響淋巴管的生成。CD146作為VEGF-C新型獨立受體,當VEGF-C與CD146胞外端第四個Domain結合,促進CD146發生二聚,激活其胞內區第14-26位氨基酸,進而刺激p38信號活化,促進淋巴管出芽。CD146缺失或特異性抗體阻斷抑制生理和病理的淋巴管生成。
  本文創新點如下:
  (1)證實CD146作為VEGF-C獨立受體調控淋巴管出芽。證據如下:首先通過體外實驗,利用CD146特異性siRNA和功能性抗體AA98,設計了免疫共沉淀,體外細胞功能以及相關生化實驗,發現CD146與VEGF-C直接相互作用。并且CD146胞外第四個Domain對于VEGF-C的結合是十分重要的。細胞功能實驗發現,不同于VEGFR3,CD146不僅能促進內皮細胞增殖、遷移、成管腔等功能,更重要的是能促進內皮細胞的出芽。然后,我們以斑馬魚為模型,利用特異性Morpholino分別敲低CD146和VEGF-C的表達,并對其進行實時追蹤觀察,結果發現與VEGF-C敲低表型相似,降低CD146表達抑制淋巴管內皮細胞出芽,阻礙淋巴管前體細胞線形成,最終導致胸導管缺失并嚴重的心臟瓣膜水腫。更重要的是,選擇性過表達失活型CD146結果發現,CD146獨立調控體內淋巴管生成,這一過程不依賴于血管生成。(2)首次發現CD146/VEGF-C通過激活p38信號促進內皮細胞的出芽。體外生化和細胞實驗發現,VEGF-C不僅能激活Erk,Akt信號,還能刺激p38的活化。更重要的是,特異性信號阻斷實驗發現,CD146通過特異性激活p38信號促進內皮細胞的出芽。(3)揭示CD146/VEGF-C通路在淋巴管生成中的重要性,為腫瘤轉移靶向治療提供新依據。我們利用CD146全身敲除小鼠以及特異性功能抗體AA98,設計了異種移植瘤以及脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導的炎癥模型,結果發現,CD146缺失或阻斷會降低腫瘤以及炎癥部位淋巴管的生成,減少免疫細胞的浸潤。有意思的是,CD146缺失抑制哨前淋巴結中淋巴管的生成以及腫瘤遠端轉移但不會影響腫瘤體積的增長,提示我們在此過程中存在其他機制調控腫瘤的生長。
  本研究的科學意義在于:回答了VEGF-C如何調控淋巴管出芽的問題,即不是VEGFR3/VEGF-C,而是CD146/VEGF-C通過激活p38信號促進淋巴管出芽進而影響后續淋巴管生成,為腫瘤轉移靶向治療提供新依據。
  關鍵詞:CD146,VEGF-C通路,淋巴管出芽,淋巴管生成,腫瘤轉移,炎癥
 
  目 錄
  致 謝 I
  摘 要 II
  Abstract IV
  目 錄 VI
  文獻綜述 1
  1 淋巴管生成及調控機制 1
  11 淋巴管系統概述 1
  12 淋巴管生成時間軸 4
  13 淋巴管生成調控機制 7
  2 淋巴管生成與疾病 15
  21 淋巴管與腫瘤轉移 15
  22 淋巴管與炎癥性疾病 19
  23 淋巴水腫 19
  3 CD146的結構與功能 20
  31 CD146的結構與表達 20
  32 CD146的生物學功能 22
  33 CD146相關的信號通路 24
  研究內容 27
  概 述 27
  1 材料與方法 29
  11 實驗材料 29
  12 實驗方法 30
  2 實驗結果 41
  21 VEGF-C上調淋巴管內皮上CD146表達 41
  22 CD146參與VEGF-C促進的淋巴管內皮細胞的活化 42
  23 CD146與VEGF-C直接相互作用 46
  24 鑒定CD146與VEGF-C的相互作用位點 47
  25 鑒定CD146胞內端的活化位點 49
  26 CD146調控斑馬魚淋巴管出芽 50
  27 CD146調控斑馬魚淋巴管生成 52
  28 CD146調控淋巴管生成獨立于血管生成 53
  29 CD146缺失抑制腫瘤淋巴管生成 54
  210 靶向CD146抗體治療抑制腫瘤淋巴管轉移 56
  211 CD146缺失抑制炎癥環境中淋巴管生成 57
  3 小結與討論 59
  參考文獻 62
  作者簡介及在讀期間發表的學術論文與研究成果 75

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